Нимесулид - селективный нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), в состав которого в качестве кислотной группы входит суль-фонамид. Его селективность заключается в преимущественном ингибировании циклооксигена-зы-2 (ЦОГ-2) - фермента, ингибирующего продукцию воспалительного простагландина (ПГ). Выделение двух изоформ циклооксигеназы (про-стагландинсинтетазы) - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 изменили представление о механизме действия НПВП. Именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированных различными воспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. (Tovares I. A. et al., 1995; Benck M., 1999). Некоторые НПВП в равной степени ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, в то время как другие в 10-30 раз сильнее подавляют ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. Для сильных ингибиторов ЦОГ-1 характерны частые побочные явления, которые развиваются вследствие длительного применения НПВП. Хорошо известно, что ПГЕз и ППг оказывают протективное действие на слизистую оболочку желудка, что обусловлено их способностью снижать желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротекторных веществ. Эрозивные изменения слизистой оболочки желудка и кишечника связаны с изменением ЦОГ-1. ПГ также играют важную роль в регуляции клу-бочковой фильтрации, секреции ренина и поддержке водно-электролитного баланса. Ингибиция ПГ может приводить к разнообразным нарушениям функции почек, особенно для людей с сопутствующей почечной патологией. Другим циклооксигеназ-ным продуктом является тромбоксан Ag, ингиби-ция синтеза которого НПВП нарушает агрегацию тромбоцитов и способствует кровоточивости. Наконец, подавление циклооксигеназной активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию лейкотриенов (ЛТ). Именно этим объясняют раз витие у небольшой части больных, получающих НПВП, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Вышеперечисленные результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволяет создать препараты с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. НИМУЛИД (нимесулид) - НПВП нового поколения, практически не ингибирует ЦОГ-1, но значительно подавляет ЦОГ-2. Благодаря этому достигается выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие при меньшем (в 2-8 раз) числе побочных эффектов по сравнению с другими широко применяемыми НПВП (табл. 1). К тому же, сам по себе НИМУЛИД как вещество имеет не кислое рН (рН 6,2-6,5) и не раздражает желудок. Многие другие НПВП обладают собственным низким рН.

Первоначально в исследованиях in vitro казалось, что нимесулид слабо воздействует на ЦОГ и для него характерны непростагландиновые механизмы противовоспалительного действия. Исследования J.R. Vane и соавторов (1996) о существовании двух изоформ циклооксигеназы - ЦОГ-1 (конститутивного) и ЦОГ-2, индуцируемого в ходе воспалительной реакции, с одной стороны, и ряда исследователей, изучающих другие его возможные механизмы, в действительности подтвердили мультимодальное действие нимесулида. Терапевтическая эффективность НИМУЛИДА определяется вовлечением других механизмов, не связанных с регуляцией синтеза ПГ (см. схему).

Каждый механизм действия НИМУЛИДА определяет его выраженную и устойчивую терапевтическую эффективность у пациентов с различными патологическими процессами. Противовоспалительное действие НИМУЛИДА подтвердилось его способностью в подавлении активности хемотаксических факторов нейтро-фильных гранулоцитов (ИЛ-8, тромбоцитактивизи-рующего фактора). Под влиянием нимесулида снижается адгезия нейтрофильных гранулоцитов к эндотелию сосудов, их способность мигрировать через'сосудистую стенку к очагу воспаления (Verboeven A. J. et al., 1993). Выявлено, что нимесулид устраняет клеточную деструкцию и воспалительные стимулы путем инги-биции выработки супероксидных анионов активированными нейтрофильными гранулоцитами (Сар-soni F. et al., 1999), а также путем прямой инакти-вации гипохлорной кислоты, образующейся под влиянием миелопероксидазы (Dallegri F. etal., 1990). Нимесулид обладает антианафилактической и антигистаминной активностью за счет ингибиции иммунной секреции гистамина из базофилов и тучных клеток, выделенных из легочной паренхимы и почек человека, а также путем подавления cte novo синтеза медиаторов аллергии в базофилах (Caso-ralo V. et al., 1994). Это действие препарата может быть с успехом использовано при лечении пациентов, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте и склонных к развитию астматических приступов. Снижение выделения гистамина из базофилов и тучных клеток под влиянием нимесулида обусловлено еще и его способностью ингибировать фосфо-диэстеразу-4, что приводит к повышению противовоспалительной активности эндогенного корти-зола (Bevilacqua M. et al., 1991). НИМУЛИД обладает способностью инактиви-ровать альфа-1-антитрипсин - белок, первично синтезируемый гепатоцитами. Это позволяет сохранить активность ал ьфа-1 -трипсина - специфического ингибитора нейтральной эластазы и таким образом предупредить тканевое повреждение, в том числе деструкцию костно-хрящевой ткани. Хондропротекторное действие нимесулида обусловлено его способностью снижать синтез метал-лопротеазы: стромелизина (протеогликаназы) и коллагеназы (Gottonello L. etal., 1993; PelletierJ.P., Mariel-Pelletier J., 1993). Более того, НИМУЛИД, блокирующий фосфодиэстеразу IV, приводит к повышению уровня цАМФ в хондроцитах, а это вызывает анаболические процессы в ткани суставного хряща в дополнение к антикатаболичес-ким. Кроме того, НИМУЛИД хорошо проникает в полость сустава (50% от концентрации в плазме крови), оказывая выраженное локальное действие. По анальгезирующей активности нимесулид близок к индометацину, диклофенаку, пироксика-му. Причем этот эффект обусловлен подавлением выделения брадикинина и фактора некроза опухоли без влияния на гиперанальгезию, обусловленную ИЛ-1 и ИЛ-8 (FerreiraS.H., 1997). Наряду с ИЛ-1 важное значение в патогенезе воспа-лениязанимает фактор некроза опухолей. Эти провоспалительные цитокины взаимосвязаны и кооперируют друг с другом (Возианов А.Ф. и соавт., 1998). Нимесулид блокирует избыточную продукцию фактора некроза опухолей. Жаропонижающий эффект нимесулида выражен сильнее и более длителен, чем парацетамола, и в равной степени проявляется у детей и у лиц старшей возрастной группы (Ceserani R. et al., 1993). Антиагрегационная активность нимесулида выше, чем утиклопидина, однако геморрагических осложнений при этом не отмечается (Ceserani R. etal., 1993). В обычной терапевтической дозе (50-200 мг) НИМУЛИД быстро всасывается при пероральном приеме как таблетированной, так и гранулированной формы. Уже через 1,2-3,8 ч достигается пик концентрации в сыворотке, который колеблется от 1,98 до 9,8 мг/л. При ректальном введении препарата максимальная концентрация достигается медленнее - через 3-5 ч. Повышение концентрации препарата в плазме крови дозозависимо. Так, при приеме НИМУЛИДА 2 раза в день по 100 мг в течение 1 нед отмечено повышение его концентрации в плазме крови. Прием препарата вместе с пищей снижает его концентрацию (Bemareggj A., 1993). Препарат практически полностью связывается с белками плазмы крови (99%) и активно метабо-лизируется. От 1 до 3% препарата выделяется в неизмененном виде с мочой. Метаболиты НИМУЛИДА также в основном экскретируются с мочой (65-70%) или с калом (20-30%) и лишь небольшое количество - с желчью. Период полувыведения основного метаболита НИМУЛИДА - 4-гид-роксинимесулида составляет 3-5 ч. Следует отметить, что НИМУЛИД хорошо проникает в полость сустава. При исследовании синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, получавших 100 мг нимесулида в день в течение 1 нед, концентрация его в плазме крови и синовиальной жидкости составила соответственно 5,48 и 2,39 мг/л через 3 ч после последнего приема препарата и 2,57 и 1,38 мг/л через 12 ч (Cherie Ligniere G. et al., 1990). Учитывая влияние препарата на отдельные механизмы патогенеза воспаления, деструкцию костной ткани, оправдано его использование в ревматологии. Фармакокинетика НИМУЛИДА не изменяется у детей, людей пожилого возраста, а также у пациентов с умеренной недостаточностью выделительной функции почек. Сочетание нимулида и других препаратов достаточно хорошее, но возможно снижение эффекта метотрексата, фуросемида. В сравнении с другими НПВП не отмечено влияния препарата на действие дигоксина, антидиабетических средств, теофиллина, циметидина, антацитов. Переносимость нимесулида оценивали в постмаркетинговых исследованиях на 22 938 больных остеоартрозом (Bourgeois P. et al., 1994). Из побочных реакций в этой группе пациентов отмечено развитие диспепсических явлений (5-8%), кожной сыпи или зуда (0,1%), головной боли и/мли головокружения (0,3-0,4%). Все побочные реакции быстро исчезали при отмене препарата. Ни-месулид хорошо переносили пациенты с бронхиальной астмой или с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в обычной суточной дозе 200 мг (Pochobradsky M. G. et al., 1991). Назначение НИМУЛИДА пациентам пожилого возраста обычно не требует коррекции режима дозирования. Как и большинство других фармакологических средств, назначать НИМУЛИД в период беременности (особенно в III триместре) не рекомендуется. В период кормления грудью при необходимости лечения НИМУЛИДОМ следует прекратить грудное вскарливание. Случаи передозировки НИМУЛИДОМ не описаны. Специфического антидота не существует. При передозировке проводят симптоматическую терапию. По данным зарубежных авторов, НИМУЛИД широко используют в качестве противовоспалительного и обезболивающего средства, при ревматоидном артрите и остеоартрите. Его эффект близок к эффекту хорошо известных НПВП: пироксикама, на-проксена, ибупрофена. Результаты мультицентро-вого открытого исследования, проведенного на 23 000 пациентов с остеоартрозом, свидетельствуют, что нимесулид оказался эффективным в 80% случаев (Pochobradsky M. G. et al., 1991). Прием препарата в течение 1 года выявил его хорошую переносимость и эффективность в 69% случаев (Davis R., Brogden R. N., 1994). При этом выраженность боли снизилась на 30% через 1 мес от начала терапии и на 50% к концу исследования. Аналогичные результаты были получены в ходе двойного слепого исследования по сравнению нимесулида с плацебо, пироксикамом и кетопро-феном (Bemareggj A., 1993; Dreiser R.L, 1993). Проведенное в России открытое исследование НИМУЛИДА производства фирмы "Panacea Biotec" на 70 больных ревматоидным артритом в трех клиниках г. Москвы (Институт ревматологии РАМН, НПО "СКАЛ" и городской ревматологический центр) подтвердило его высокую клиническую эффективность (Балабанова Р. M., 1997а; Балабанова Р. M., 19976). В табл. 2 приведены результаты динамики клинических и лабораторных показателей под влиянием НИМУЛИДА.

Проведенное в Украине комбинированное лечение нимесулидом и диклофенаком также выявило хорошую эффективность в лечении больных остеоартрозом (Коваленко Н.В., ШолоховаЛ.Б., 2000). Анальгезирующий эффект НИМУЛИДА дает возможность использовать его при головной боли, экстракции зубов и при стоматологических заболеваниях, в постоперационный период, при болевом синдроме, вызванном онкологической и гинекологической патологиями (неспецифические воспаления органов малого таза, дисменорея), спортивных травмах, ожогах, тромбофлебите и ряде других патологических состояниях, обусловленных воспалением, лихорадкой и болью. Хороший жаропонижающий и противовоспалительный эффект оказывает НИМУЛИД при гриппе и других респираторных инфекциях. В связи с низкой вероятностью развития побочных эффектов и высокой терапевтической эффективностью НИМУЛИД особенно показан при продолжительным лечении остеоартритов, остеар-троза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, бурсита, тендинита. Высокая терапевтическая эффективность и практически полное отсутствие побочных эффектов характерны для НИМУЛИДА в форме трансгеля. Запатентованная в США система микроносителей (патент № 5, 716809 от 10.02.98 г.) позволяет глубоко проникать активному веществу - нимесу-лиду - в поврежденные ткани - кожу, мышцы, суставы. Сравнительное исследование анальгезиру-ющей эффективности нимесулида и диклофенака в форме гелей выявило более высокую эффективность первого (Sengupta S. et al., 1998). Хотя оба изученных геля оказывали анальгези-рующее действие, зависимое от дозы, с максимальным эффектом в интервале 90-120 мин после аппликации, но гель нимесулида более интенсивно блокировал действие болевых ноцицепторов, чем гель диклофенака, как в I, так и во II фазах боли (табл. 3) Диклофенак проявлял основную активность во II (воспалительной) фазе. Спектр применения традиционно используемых в странах СНГ НПВП и анальгетиков в большинстве государств мира стал сужаться. Так, например, метамизол натрия, обладающий иммуно- и гематотоксичностью (вплоть до панцитопении), а также вызывающий в некоторых случаях анафилактический шок, во всех развитых странах запрещен к безрецептурному отпуску, а в некоторых из них полностью изъят из аптечной сети. "Пионер" в длинном ряду НПВП - ацетилсалициловая кислота (АСК) хотя и сохраняет популярность, однако в силу своей высокой га-строагресси внести и смертельных случаев от синдрома Рея, возникающего у детей, которым проводили лечение АСК от гриппа и других острых респираторных заболеваний, - разрешен к продаже во многих странах только в том случае, если упаковки содержат вышеупомянутые предостережения. Парацетамол, который обладает наилучшим профилем безопасности, тем не менее, рекомендуется только как эффективное жаропонижающее средство, так как анальгезирующая активность парацетамола как монопрепарата весьма умеренна, а противовоспалительная отсутствует полностью. Передозировки парацетамола с целью достижения адекватного обезболивания заканчиваются токсическими поражениями печени и почек или вызывают аллергии. В табл. 4 представлены варианты побочного действия наиболее широко используемых анальгетиков. Необходимо помнить, что вероятность появления побочных эффектов возрастает у детей и людей пожилого возраста, а также у пациентов с нарушениями пищеварительного тракта и почеч-нопеченочной патологией, а также при одновременном использовании нескольких НПВП. Не рекомендуется применение комбинированных средств, например парацетамола с кодеином или кофеин-бензоатом натрия, поскольку это приводит к лекарственной зависимости. Поданным американской консалтинговой компании Decision Resources, Inc, мировой объем продаж лекарственных средств, применяемых при остеоартрите, составил 1,6 млрд долларов США, а по прогнозам на 2008 г. достигнет 4 млрд долларов. Результаты исследования этой компании свидетельствуют, что в последнее время врачи особенно часто назначают селективные ингибиторы ЦОГ-2. НИМУЛИД, который производит индийская фармакологическая компания "Панацея Биотек" в строгом соответствии с условиями GMP, при более чем разумной ценовой политике займет достойное место и на рынке Украины.